GEFITINIB MYLAN 250 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes thermoformées prédécoupées de 1

Géfitinib Mylan est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Lorsque l'utilisation de Géfitinib Mylan est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé.

Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l'EGFR au sein de la tumeur ou de l'ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Affections pulmonaires interstitielles (API)
Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées chez 1,3 % des patients traités par géfitinib, certains cas ont eu une évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Géfitinib Mylan doit être interrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de confirmation d'une API, le traitement par Géfitinib Mylan doit être arrêté et le patient pris en charge de manière appropriée.
Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise de cas-témoins portant sur 3 159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis jusqu'à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d'une API suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu du géfitinib ou une chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible (PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d'API sous géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; IC à 95 % compris entre 1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; IC à 95 % compris entre 1,1 à 5,8). Sous géfitinib ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez ceux qui présentent les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), API pré- existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues adhérentes à la plèvre (≥ 50 %).

Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d'hépatite (voir rubrique Effets indésirables).
Il y a eu des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications sévères.

Il a été observé qu'une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions avec d'autres médicaments
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib.
Par conséquent, la prise concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l'efficacité du traitement et doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. Au début d'un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une élévation de l'INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de prothrombine (TP) ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.

Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, en diminuer l'efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomitante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l'effet neutropéniant de la vinorelbine.

Lactose
Géfitinib Mylan contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi complémentaires
Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s'ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l'état clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d'aggravation suggestifs d'une kératite tels que : inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.

Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé.

Dans un essai de phase I/II évaluant l'utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d'hémorragie du Système Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d'un essai clinique avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d'hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d'un épendymome. Une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale chez les patients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n'a pas été établie.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées à d'autres facteurs de risque connus, incluant l'administration concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d'ulcères gastro- intestinaux, l'âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.

Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles.
Environ 8 % des patients ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4).
Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.

Des affections pulmonaires interstitielles (API), souvent sévères (CTC grade 3 ou 4), sont survenues chez 1,3 % des patients. Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du géfitinib et de l'expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par catégorie de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l'incidence d'effets indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib).

Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 - Réactions indésirables

Affections pulmonaires interstitielles (API)
Dans l'étude INTEREST, l'incidence rapportée des événements de type API était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.

Dans l'étude ISEL l'incidence des événements de type API dans la population globale de l'étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez des patients d'origine asiatique et l'incidence des API chez ces patients recevant du géfitinib ou le placebo était d'environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielle d'évolution fatale est survenu chez un patient sous placebo.

Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3 350 patients), le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire interstitielle était de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale était de 38,6 %.

Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1 217 patients, comparant le géfitinib à une double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l'incidence des événements de type API était de 2,6 % dans le bras traité par géfitinib contre 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Réactions allergiques en particulier si les symptômes incluent un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des difficultés pour avaler, de l'urticaire et des difficultés pour respirer.

- Essoufflement important ou aggravation soudaine d'un essoufflement, éventuellement avec toux ou fièvre.

- Réactions cutanées sévères s'étendant sur des surfaces importantes du corps, les signes peuvent comprendre rougeur, douleur, ulcération, cloque et décollement de la peau. Les lèvres, le nez, les yeux et les parties génitales peuvent aussi être atteintes.

- Déshydratation suite à une diarrhée sévère ou persistante, des vomissements, des nausées (envie de vomir) ou une perte d'appétit.

- Troubles oculaires tels que douleur, rougeur, yeux larmoyants, sensibilité à la lumière, troubles de la vision ou pousse de cils incarnés.
- Réaction cutanée au niveau des paumes des mains et des plantes des pieds incluant des picotements, de l'engourdissement, une douleur, un gonflement ou des rougeurs (connu sous le nom de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome main-pied).
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (asthénie).

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.

Grossesse
Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Géfitinib Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.

Allaitement
Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d'allaitement. De ce fait, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (voir rubrique Contre-indications).

Le métabolisme du géfitinib se fait via l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et via le CYP2D6.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib
Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp). Les données disponibles ne suggèrent pas d'impact clinique de ce résultat in vitro.

Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib. L'augmentation peut avoir un effet clinique significatif puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à la durée d'exposition. L'augmentation peut être plus élevée chez les patients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitement préalable avec l'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîne une augmentation de 80 % de l'aire sous la courbe moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables du géfétinib.

Il n'existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6, mais les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent entraîner une augmentation d'environ 2 fois des concentrations plasmatiques du géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voirrubrique Propriétés pharmacocinétiques). Si un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib
Les substances qui ont une activité inductrice du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l'efficacité du géfitinib. Un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (ex : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou millepertuis / Hypericum perforatum) doit être évité. Un traitement préalable avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) a entraîné une réduction de 83 % de l'aire sous la courbe moyenne chez les volontaires sains (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l'efficacité du géfitinib. De fortes doses d'anti-acides à courte durée d'action pourraient entraîner le même effet en cas de prise régulière dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib.
L'administration concomitante du géfitinib avec la ranitidine à une dose provoquant une élévation du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution de l'aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez les volontaires sains (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Substances actives pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques altérées par le géfitinib
Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité à inhiber le CYP2D6. Lors d'une étude clinique réalisée chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat du CYP2D6). Cela a résulté en une augmentation de 35 % de l'exposition au métoprolol. Une telle augmentation pourrait potentiellement être significative pour les substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit. Lorsque l'utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée en particulier pour les produits présentant une fenêtre thérapeutique étroite.

In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais la signification clinique de ce résultat est inconnue.

Autres interactions potentielles
Une augmentation de l'INR et/ou des épisodes hémorragiques ont été décrits chez certains patients prenant de façon concomitante de la warfarine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par Géfitinib Mylan doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie
La posologie recommandée de Géfitinib Mylan est d'un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s'en souvient. S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Géfitinib Mylan chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée du géfitinib dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC.

Insuffisance hépatique
Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose présentent une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine > 20 mL/min. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de la créatinine ≤ 20 mL/min et une attention est requise chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

CYP2D6 métaboliseurs lents
Aucun ajustement spécifique de dose n'est recommandé chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseurs lents connus, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Ajustement de la dose en fonction de la toxicité
Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions cutanées indésirables peuvent être pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu'à 14 jours) suivie de sa reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique Effets indésirables). Pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Mode d'administration
Voie orale. Le comprimé peut être pris avec ou sans aliment, chaque jour, approximativement à la même heure.
Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d'eau ou si l'administration des comprimés entiers n'est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans l'eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée.
Sans l'écraser, le comprimé doit être mis dans un demi-verre d'eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu'à dissolution du comprimé (cela peut prendre jusqu'à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après dissolution totale (c'est-à-dire avant 60 minutes). Le verre doit être rincé en le remplissant à moitié d'eau qui doit aussi être bue. La dispersion peut être également administrée par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie.

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Sans objet

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d'essais cliniques de phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1 000 mg. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables a été observée, essentiellement diarrhée et éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1 500 mg à 3 500 mg. Dans cette étude, l'exposition au géfitinib n'a pas augmenté avec l'augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée et en accord avec le profil de sécurité connu du géfitinib.

Absorption
Après administration orale du géfitinib, l'absorption est modérément lente et le pic des concentrations plasmatiques de géfitinib est généralement atteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59 % chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatif sur l'exposition au géfitinib. Dans un essai réalisé auprès de volontaires sains dont le pH gastrique a été maintenu au-dessus de 5, l'exposition au géfitinib a été réduite de 47 %, vraisemblablement liée à une solubilité réduite du géfitinib dans l'estomac (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution
Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l'équilibre de 1 400 L, témoignant d'une diffusion tissulaire importante. La fixation aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 90 %. Le géfitinib se lie à l'albumine sérique et à l'α1-glycoprotéine acide.

Les données in vitro montrent que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire Pg-p.

Biotransformation
Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif du géfitinib.

Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité d'inhibition du CYP2D6. Le géfitinib n'a montré chez l'animal aucun effet d'induction enzymatique et aucune inhibition significative de toute autre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).

Chez l'homme, le géfitinib est fortement métabolisé. Cinq métabolites ont été complètement identifiés dans les excrétions et 8 métabolites dans le plasma. Le métabolite principal identifié est l'O-desméthyl géfitinib dont le pouvoir inhibiteur de la prolifération cellulaire stimulée par l'EGFR s'avère 14 fois moins puissant que celui du géfitinib. En outre, il n'a pas d'effet inhibiteur sur la croissance de la cellule tumorale chez la souris. Par conséquent, sa contribution à l'activité clinique du géfitinib est donc peu probable.

Il a été montré in vitro que l'O-desméthyl géfitinib est produit via le CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez des volontaires sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n'a pas été observé de production mesurable d'O-desméthyl géfitinib. Les spectres d'exposition du géfitinib obtenus à la fois chez les métaboliseurs lents et rapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de l'exposition du géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents. Les moyennes les plus hautes des expositions susceptibles d'être atteintes chez les patients sans activité du CYP2D6 pourraient être cliniquement significatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l'exposition.

Élimination
Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces, avec une élimination rénale du géfitinib et de ses métabolites qui représente moins de 4 % de la dose administrée.

La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l'ordre de 500 mL/min et la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L'administration de géfitinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur de 2 à 8 avec un état d'équilibre atteint après 7 à 10 doses. À l'état d'équilibre, les concentrations dans le plasma circulant se maintiennent dans les limites d'un facteur de 2 à 3 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.

Populations particulières
D'après les analyses de pharmacocinétique de données de population réalisées chez des patients cancéreux, aucune relation n'a été identifiée entre la concentration prévisible à l'équilibre et l'âge des patients, le poids, le sexe, l'origine ethnique ou la clairance de la créatinine des patients (au-dessus de 20 mL/min).

Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique ouverte de phase I à la dose unique de 250 mg de géfitinib, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la classification de Child-Pugh), il y a eu une augmentation de l'exposition dans tous ces groupes par rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une augmentation moyenne de 3,1 fois de l'exposition au géfitinib a été observée. Aucun de ces patients n'avait un cancer, tous avaient une cirrhose et quelques-uns avaient une hépatite. Cette augmentation pourrait être cliniquement significative sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l'exposition au géfitinib.

Le géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez 41 patients présentant une tumeur solide, avec une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade CTC à l'inclusion pour l'ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due à des métastases hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, le temps d'atteinte à l'état d'équilibre, la clairance plasmatique totale (CmaxSS) et l'exposition à l'équilibre (ASC24SS) ont été similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée et une fonction hépatique normale. Les données de 4 patients avec une insuffisance hépatique sévère liée à la présence de métastases hépatiques suggèrent que les expositions à l'état d'équilibre sont également similaires à celles des patients à fonction hépatique normale.

Des cas d'asthénie ont été rapportés au cours du traitement avec le géfitinib. Par conséquent, les patients présentant ce symptôme devront être prudents lors de la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds et de couleur marron, d'une dimension d'environ 11,1 mm × 5,6 mm, avec un côté portant la mention « 250 » et un côté vierge.

Plaquette thermoformée en PVC/PVDC/aluminium prédécoupée pour délivrance à l'unité en boîte de 30 ×1 comprimés pelliculés.

Les plaquettes thermoformées peuvent être emballées dans des pochettes en aluminium.

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de géfitinib.

Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 161,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (101)
Crospovidone (type A)
Povidone (K30)
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)